诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学,有哪些信息值得关注?******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷,今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物,很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯(第5位两次获得诺贝尔奖的科学家)。
一、夏普莱斯:两次获得诺贝尔化学奖
2001年,巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖,对药物合成(以及香料等领域)做出了巨大贡献。
今年,他第二次获奖的「点击化学」,同样与药物合成有关。
1998年,已经是手性催化领军人物的夏普莱斯,发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年,人们主要在自然界植物、动物,以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分,然后尽可能地人工构建相同分子,以用作药物。
虽然相关药物的工业化,让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂,人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家,的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子,但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程,涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中,必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高,这还是一个极其费时的过程,甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题,夏普莱斯凭借过人智慧,提出了「点击化学(Click chemistry)」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的,经过三年的沉淀,到了2001年,获得诺奖的这一年,夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”,实质上是通过链接各种小分子,来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想,其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家,它通过少数的单体小构件,合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的,她总是会用一些精巧的催化剂,利用复杂的反应完成合成过程,人类的技术比起来,实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程,人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发,到了最后却破产了,恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想,既然大自然创造的难度,人类无法逾越,为什么不还给大自然,我们跳过这个步骤呢?
大自然有的是不需要从头构建C-C键,以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时,这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的,找到一个办法把它们拼接起来,同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法,就像搭积木或搭乐高一样,先组装好固定的模块(甚至点击化学可能不需要自己组装模块,直接用大自然现成的),然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图,可谓是形象生动[5] [6]:
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发,构想出了碳-杂原子键(C-X-C)为基础的合成方法。
他的最终目标,是开发一套能不断扩展的模块,这些模块具有高选择性,在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作,建立在严格的实验标准上:
反应必须是模块化,应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下,应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水),且容易移除
可简单分离,或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法,且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力(>84kJ/mol)
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子,并在2002年的一篇论文[7]中指出,叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应,化学家可以利用这个反应,轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的,可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔:筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐,在他发表这篇论文的这一年,另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前,其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上,走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法,他构建了巨大的分子库,囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选,意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时,发生了意外,炔与酰基卤化物分子的错误端(叠氮)发生了反应,成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料,以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发,生产三唑的过程中,总是会产生大量的副产品。而这个意外过程,在铜离子的控制下,竟然没有副产品产生。
2002年,梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇,并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应(Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition),成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西:把点击化学运用在人体内
不过,把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分,但不难发现,卡罗琳·贝尔托西排在首位,在“点击化学”构图中,她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时,也提到,她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题,把“点击化学”运用到人体之内,这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应,即活细胞化学修饰,在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门,其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代,随着分子生物学的爆发式发展,基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面,发挥着重要作用的聚糖,在当时却没有工具用来分析。
当时,卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱,但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来,受到一位德国科学家的启发,她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体,所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感,不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献,卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是,这个最佳化学手柄,正是一种叠氮化物,点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来,便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的,但她依旧不满意,因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时,她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度,但铜离子对生物体却有很大毒性,她必须想到一个没有铜离子参与,还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后,贝尔托西惊讶地发现,早在1961年,就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后,与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年,她正式确立无铜点击化学反应(又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成),由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱,更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖,从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应,发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后,会靶向破坏肿瘤聚糖,从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现,虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译,看起来很晦涩难懂,但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接,一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域,或许对人类未来还有更加深远的影响。(宋云江)
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
东西问丨曹应旺:“中国特色”从何而来?******
中新社北京1月8日电 题:“中国特色”从何而来?
作者 曹应旺 中共中央党史和文献研究院研究员
新时代中国特色社会主义和中国式现代化是中共二十大报告令人注目的关键词。中国式现代化是基于自己国情的中国特色的现代化。重视中国特色是中国革命、中国社会主义建设、中国改革开放取得成功的关键因素。
习近平总书记指出:“我们走中国特色社会主义道路,一定要推进马克思主义中国化。如果没有中华五千年文明,哪里有什么中国特色?如果不是中国特色,哪有我们今天这么成功的中国特色社会主义道路?”“中国特色”从指导思想上看,是马克思主义基本原理同中国具体实际相结合、同中华优秀传统文化相结合产生出来的,从文化根基上看,是从五千多年中华优秀传统文化从未间断的代代相传、积累、发展中来的。
中国特色与汉字、观念和精神
“中国特色”从文化根基上看,首先,来自中国汉字。中华民族从殷墟甲骨文算起已有三千多年有文字记载的历史。虽经过甲骨文、金文、篆书、隶书、楷书、草书、行书等发展,但文字基本骨架未变。汉字与其他文字不同,一个汉字就是一个天地,传递一种观念。
其次,中国特色从文化根基上,来自中国观念。掌握了常用汉字,基本能读懂一代代传下来的中华典籍。习近平指出:“老子、孔子、孟子、庄子等先哲归纳的一些观念也一直延续到现在。这种几千年连贯发展至今的文明,在世界各民族中是不多见的。”如老子讲“以百姓心为心”;孔子讲“百姓足,君孰与不足”;孟子讲“物之不齐,物之情也”;庄子讲“其作始也简,其将毕也必巨”。这种重视民本、重视事物的特殊性、重视事物由小到大发展的观念,传承几千年,也自然传承到以马克思主义为指导思想、以为人民服务为宗旨的中国共产党人身上,并结合实际将其发扬光大。
再次,中国特色从文化根基上,来自中国精神。中华民族能在数千年历史长河中生存发展,重要原因是,有一脉相承的精神追求、精神特质、精神脉络。大禹治水、愚公移山等传说故事,追求的是“自强不息”的精神;“大道之行也,天下为公”“治天下也,必先公”等观念,追求的是公道公正的精神;“人皆可以为尧舜”,追求的是众生平等的精神。这些精神追求贯穿于中华民族的历史中,更贯穿于中国共产党的历史中。
上世纪初,精通中西文化的辜鸿铭先生把深沉、博大、纯朴、灵敏总结为中国精神的四大特质。这正是孔子以来倡导的中用、中和、忠诚、中时的中庸精神特质,即不走极端、和而不同、忠信诚实、与时俱进。不走极端,才有深沉;和而不同,才有博大;忠信诚实,才有纯朴;与时俱进,才有灵敏。这些精神特质也深刻反映在中国共产党人身上。
中华民族的精神脉络重视向同时代的人学习,按照“三人行必有我师”,博采众长,以实现海纳百川;也重视向前人学习,按照“通古今之变”,重视历史经验,以实现站在历史巨人的肩膀上接续前进。为什么中国共产党一路走来,步伐厚重稳健,屡建惊世大功,重视“古今中外法”,重视把马克思主义同中国具体实际相结合、同中华优秀传统文化相结合,原因是其指导思想。
中国特色与中国革命
中国共产党领导的中国革命,是具有鲜明的中国特色的革命。中国革命的中国特色,在文化层面,就是来自几千年传承下来的中华优秀传统文化的特色。习近平指出:“马克思主义传入中国后,科学社会主义的主张受到中国人民热烈欢迎,并最终扎根中国大地、开花结果,决不是偶然的,而是同我国传承了几千年的优秀历史文化和广大人民日用而不觉的价值观念融通的。”
中国共产党人,选择马克思主义为指导思想,缔造中国共产党,与他们熟知中华优秀传统文化的大同观念和尧舜禹的平等观念等密切相关。毛泽东、周恩来的早期文稿中都有对“大同”的认识。毛泽东在1917年8月致黎锦熙信中写道:“大同者,吾人之鹄也。”表达了“大同”就是他心中的奋斗目标。彭湃在加入中国共产党之前写过一首诗:“磊落奇才唱大同,龙津水浅借潜龙,愿消天下苍生苦,尽入尧云舜日中。”老一辈革命家是在追求“大同”,追求“尧云舜日”的基础上选择成为马克思主义者的。
毛泽东走上依靠农民建立农村根据地、农村包围城市的不同于俄国的中国革命道路,把马克思主义基本原理同中国的具体实际相结合,创造性地继承和发展了中华优秀传统文化“实事求是”的观念,创立了“实事求是”的思想路线。从文化渊源看,“实事求是”狭义上来源于班固《汉书·河间献王刘德传》中的“修学好古,实事求是”。广义上来源于孔子的“毋意,毋必,毋固,毋我”的“绝四”精神和“躬行”、“讷于言,敏于行”的观念;来源于司马迁讲的“善者因之”的精神和大禹治水“因水以为师”的观念;来源于明朝杨继盛“遇事虚怀观一是,与人和气察群言”的品德和方法。将马克思主义思想方法用中国历史上已有的观念表达出来,就有了鲜活的、为中国人民所喜闻乐见的民族形式。
在实事求是思想路线指引下,形成了夺取中国革命胜利的三大法宝:统一战线、武装斗争、党的建设。这三大法宝融为一体,骨子里与中华优秀传统文化的影响分不开。汉字的“國”字,就有边界、有人民、有土地、有武装的意思,已经包含了三大法宝的基本因素。
孔子讲“足食,足兵,民信”。“足食”,要发展农业生产,让人有饭吃——这也是“得人”统一战线和“足兵”武装斗争的物质基础;“足兵”,要发展武装部队,能守土卫国;“民信”,就是老百姓相信你。党的建设的目的就是要达到人民相信党。孟子也讲“诸侯之宝三:土地、人民、政事。”从一般意义上讲,孔子的“足食,足兵,民信”,孟子的“土地、人民、政事”,已包含了三大法宝的基本元素。从文化渊源上看,可以说,没有中华优秀传统的文化土壤,是难以提出“三大法宝”的。
中国特色与新时代
今天,习近平新时代中国特色社会主义思想,处处体现着把马克思主义基本原理同中国具体实际相结合、同中华优秀传统文化相结合,有深刻的马克思主义理论味,有生动的新时代中国特色社会主义实践味,还有丰富的中华优秀传统文化味。其中对包括《论语》在内的中华优秀传统文化的守正创新,特别突出地体现在治国理政之道上。
这个治国理政之道,就是习近平引申的孟子“立天下之正位,行天下之大道”,所讲的“我们走的是正路,行的是大道”。
这个治国理政之道,从普遍性上看是一个“公”字,就是《礼记·礼运》记载孔子讲的,“大道之行也,天下为公”——十九大报告和二十大报告都加以引用。这是“立党为公、执政为民”的文化基因,也反映在构建人类命运共同体、中华民族共同体等理念中。
这个治国理政之道,从特殊性上看是一个“和”字,即《论语·子路》记载的“和而不同”。这个“和”是事物特殊性基础上的协调互补,不是没有差异的绝对同一。如《孟子·滕文公上》中讲“物之不齐,物之情也”,习近平指出,“只有在多样中相互尊重、彼此借鉴、和谐共存,这个世界才能丰富多彩、欣欣向荣”。
这个治国理政之道,从根子上看是一个“本”字,就是习近平多次引用的杨泉在《物理论》中讲的“秉纲而目自张,执本而末自从”。这个“本”,从治国理政的根基看是人民。《尚书》讲“民惟邦本”“天视自我民视,天听自我民听”;《老子》讲“以百姓心为心”;《管子》讲“政之所兴在顺民心,政之所废在逆民心”,等等这些,都是新时代中国共产党“人民至上”“以人民为中心”的文化基因。
中国共产党一路走来,一路体现着中国特色。新时代,中国特色发展到一个新阶段。习近平新时代中国特色社会主义思想既是当代中国的马克思主义、21世纪的马克思主义,也是中华文化和中国精神的时代精华。(完)
专家简介:
曹应旺,1951年生,研究员,原中共中央文献研究室第五编研部巡视员,享受国务院颁发的政府特殊津贴。长期从事中共党史、党和国家主要领导人相关文献的编辑研究工作。担任《陈云传》《周恩来大辞典》副主编,参加撰写《邓小平传》,参加编辑《周恩来经济文选》《十六大以来重要文献选编》《十七大以来重要文献选编》等。著有《周恩来与治水》《中国外交第一人周恩来》《邓小平的智慧》等。发表《科学发展观渊源中的中华文化传统》等研究文章百余篇。
(文图:赵筱尘 巫邓炎) [责编:天天中] 阅读剩余全文() ![]() 龙凤彩票地图 |